沈阳市科技计划项目可行性报告——科技攻关计划
说明3： 沈阳市科技计划项目可行性报告——科技攻关计划 一、申请单位基本情况 1. 申请单位和协作单位概况（包括企业规模、技术力量、设备和配套情况、企业资产及负 债情况） 沈阳药科大学集教学和科研于一身,目前已发展成为多学科、多层次、多形式的高等 药学学府。学校科研能力雄厚，原国家医药管理局新药研究管理中心、药物动力学和药 物代谢国家重点实验室及中成药质量控制与研究重点实验室均设在我校，我校是国家中 成药工程技术中心、沈阳国家新药安全性评价研究中心的重要组成单位，具有国内乃至 国际领先的科研水平。“九五”以来，承担各级各类科研项目800余项，获各级各类科技成 果奖120余项次，我校主办的《沈阳药科大学学报》和《中国药物化学杂志》现已成为国家药 学类核心期刊。学校仪器设备先进，图书馆藏丰富。学校测试中心拥有国内先进的检测 仪器，除红外、紫外等中、小型分析仪器外，还拥有可供教学科研使用的300Hz核磁共振 波谱仪、液-质联用仪及气- 质联用仪等现代高精设备若干，完全可以满足校内科研检测工作得需要；核磁共振波谱 仪操作人员在进行常规测试的基础上，又开发了二维谱及磷、氟等高级谱的测试技术， 在国内处于领先水平。学校图书馆建筑面积11000平方米，现有藏书35万余册，电子图书 2万余册，国内外重要期刊2300余种。目前已建立了数字图书馆，通过与Internet联网， 使师生们能很快了解国内外最新科技信息。这些高等专业学校所独有的优势，可为我校 开展创新药物研究开发的前期工作提供难得的客观条件。 沈阳管城制药有限责任公司拥有职工700余人，其中专业技术人员100余人，有三个固 体制剂车间、一个原料车间，两条粉针生产线，均已通过国家GMP认证，现有各品种严格 按照GMP要求组织生产。2003年该厂销售额为近6000万元，实现利润660万元。目前，该 厂主要生产粉针剂、片剂、胶囊剂等，先后对联苯双酯片、速效感冒片、新喘静（AEA） 片、硬脂酸红霉素胶囊、氨苄青霉素胶囊、脑络通胶囊、冻疮未溃膏等多个品种进行研 究开发，现有注册品种46个，其中有国家级四类以上新药品种10个。该厂拥有完善的质 量检测中心，各种分析检验仪器齐备，先进，可为新药研制提供及时、准确的检验分析 工作；工厂新建了中试车间，有较齐全的中试设备，可满足新药中试放大的需要，弥补 了高校及科研院所不具备新药中试放大条件的不足，为实验室工艺向工业化工艺的迅速 转化提供了必需的硬件基础。 2. 项目的组织形式和详细分工，以及项目的组织管理及相关保障措施 宫平教授作为新型碳青霉烯类抗生素——美罗培南研究项目的负责人，在项目的总体进 程中主要起管理、策划及协调作用，其下设五个平行的课题研究方向，每一方向由专人 负责，各方向之间相互借鉴，相辅相成，形成有机的整体，共同完成美罗培南的临床前 研究工作。宫平教授主要负责该项目的立题、化合物合成工艺的选择与优化、项目总体 进度安排、资金来源以及科研工作的协调等工作。张杰工程师总体负责原料药及制剂的 中试放大研究，张占涛博士负责辅助进行中试放大研究并负责其技术咨询工作；王钝讲 师负责化合物的结构确证工作；化合物原料的合成工艺研究工作由博士生赵燕芳和硕士 生张勇完成；制剂工艺研究由硕士生罗阳进行；稳定性研究工作由博士生翟鑫负责；质 量标准研究工作由博士生李娟负责。 在项目的进行过程中，沈阳药科大学将给予参加研究人员的时间及工作条件的支持， 并且保证提供课题研究所需的实验室、水电、燃料、环保等条件。课题组实验仪器齐全 ，设备先进，完全可以满足制备工艺研究的需要。沈阳药科大学图书馆馆藏丰富，并已 建立了计算机检索系统，可更快了解国内外最新科技信息；沈阳药科大学分析测试中心 拥有国内先进的测试仪器，为新药的创制开发提供了良好的客观条件和一流保证。沈阳 管城制药有限责任公司有原料车间和粉针制剂生产线，工厂新建了中试车间，有较齐全 的中试设备，可满足新药中试放大的需要，弥补了高校及科研院所不具备新药中试放大 条件的不足，为实验室工艺向工业化工艺的迅速转化提供了必需的硬件基础。 3. 项目负责人背景资料及主要参加人员 项目负责人宫平背景资料： 宫平，男，教授，博士，博士研究生导师，1964年出生，新疆乌鲁木齐市人，1987年 于沈阳药学院药物化学专业硕士研究生毕业，留校任教于沈阳药科大学药物合成教研室 至今。现任制药工程学院化学制药系主任，沈阳市创新药物重点实验室实验室主任，兼 任《中国药物化学杂志》编委，沈阳药学会第九届理事会药物化学专业委员会委员，主要 从事抗感染药物及抗肿瘤药物的研究。 主要科研成果： [1] 国家级科技计划项目：抗糖尿病新化合物AD的研究，课题来源：国家新药研究基金课题 ，辽宁省科技厅课题，专题计划编码：96-901-05-216；项目负责人。 [2] 辽宁省科技计划项目：治疗肝炎一类新药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的开发；课题来源： 辽宁省科技攻关计划重大项目；项目编码：2001226002；项目负责人。 [3] 国家级科技计划项目：抗流感病毒化合物AIV－018的研究与开发，课题来源：国家“十五 ”重大科技专项“创新药物和中药现代化”；项目合同编号：2002AA2Z3106；项目负责人。 [4] 辽宁省科技计划项目：治疗乙型肝炎一类新药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的开发，课题来 源：辽宁省教育厅高等学校科学研究项目；计划编号202043235，项目负责人。 [5] 国家级科技计划项目：N－取代－5－羟基－1H－吲哚－3－羧酸酯类新化合物抗流感病毒 构效关系研究，课题来源：国家自然科学基金；项目批准号：20372047，项目负责人。 [6] 辽宁省自然科学基金：吡唑并嘧啶酮类化合物的构效关系研究 ，项目编号：20032043，项目负责人 [7] 二类新药研制开发项目：治疗前列腺肥大药物萘哌地尔的研究、治疗糖尿病新药那格列 奈的研究，均为项目负责人。 [8] 四类新药研制开发项目：β- 内酰胺类抗生素头孢泊肟酯、盐酸头孢他美酯、头孢地嗪钠、盐酸头孢吡肟的研究，均 为项目负责人。 [9] 基础研究项目：选择性磷酸二酯酶抑制剂吡唑并嘧啶酮类化合物的研究；抗流感新药5- 羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物的研究 [10] 获新药证书四个：头孢泊肟酯（证书编号：国药证字H20020485）；头孢泊肟酯片（证书 编号：国药证字H20020486）；盐酸头孢他美酯（证书编号：国药证字H20030985）；盐 酸头孢他美酯片（证书编号：国药证字H20030986）。 申请专利情况： [1] 发明名称：新颖的5-羟基-3- 羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法，申请号：03110803.2 [2] 新的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，PCT/CN03/00481 [3] 草酸阿地福韦酯及其晶型和制备方法及用途，申请号：200310104835.3 [4] 新的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物，申请号为200410021013.3 主要发表性文章： [1] 宫平, 王伟, 周晓明. 匹莫苯的合成研究. 沈阳药科大学学报, 1998, 15 (2): 125－127 [2] 宫平, 王钝, 李雯. 头孢泊肟酯侧链的合成—1-氯乙基异丙基碳酸酯的制备. 沈阳药科大学学报, 1998, 15 (3): 206－207 [3] 宫平, 王钝, 邹鹏, 王燕鹏. 头孢他美特戊酰氧甲酯的合成研究. 中国药化杂志, 1998, 8 (2): 139－140 [4] 宫平, 宫凤仙, 王钝. 2-(2-氨基-4-噻唑)-(Z)-2-羟亚基乙酸乙酯的合成. 沈阳药科大学学报, 1998, 15 (4): 283－284 [5] 赵临襄, 宫平, 姚庆祥. 7β-N2-芳基三嗪酰基苯乙酰胺基-3- 亚甲基杂环头孢烯酸衍生物的合成及其抗菌活性. 中国药物化学杂志, 1999, 9 (1):1－6 [6] 王钝, 宫平, 丁亚平. 6-硫辛酸的新合成方法. 中国药物化学杂志, 1999, 9 (4) 304－305. [7] 宫平, 赵燕芳, 余德胜. 6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的合成. 沈阳药科大学学报, 2001, 18 (2): 102－103 [8] 张勇, 李欣, 宫平, 汪玉梅. 9-(2- 膦酰甲氧乙基)腺嘌呤及其口服前药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的合成. 沈阳药科大学学报, 2001, 18 (2): 95－97 [9] 宫平, 赵燕芳, 刘兴君, 王钝. 磷酸二酯酶抑制剂吡唑并[4,3-d]嘧啶-7- 酮类衍生物的研究. 中国药物化学杂志, 2002, 12 (2): 73－77 [10] 王钝, 梁益衡, 宫平，赵燕芳. 抗糖尿病药物那格列奈的合成. 中国药物化学杂志, 2002, 12 (2): 94－96 [11] 宫平, 王立新, 周华明, 宋艳玲. 柠檬酸西地那非的合成. 沈阳药科大学学报, 2002, 12 (2): 173－175 [12] Ping GONG, Yan Fang ZHAO, Dun WANG. Synrhesis and vasodilatory activities of new Pyrazolo[3,4－d]pyrimidin-4-one derivatives. Chinese Chemical Letter, 2002, 13 (7): 613－616 [13] 宫平, 王立新, 吴秀静, 洪伟. 2R-羟甲基-5S-（5’-氟胞嘧啶-1’-）-1, 3- 氧硫杂环戊烷的合成. 中国药物化学杂志, 2002, 12 (1): 34－36 [14] 宫平, 赵燕芳, 冯润良, 张占涛. 盐酸头孢吡肟的合成. 中国药物化学杂志, 2002, 12(6)：350－351, 362 [15] Dun WANG, De Sheng Yu, Fang Qin, Ping GONG*. Synthesis and in vitro antiviral activities of some new 2-arylthiomethyl-4- dimethylaminomethyl substituted derivatives of 6-bromo-3-ethoxycarbonyl-5- hydroxyindoles. Chinese Chemical Letter, 2003, 13 [16] Dun WANG, Yan Fang ZHAO, De Sheng YU, Ping GONG*. Synthesis and bronchodilatory activities of new pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones. Chinese Chemical Letter, 2003, 13 课题组主要参加人员情况 |姓名 |性 |年 |专业技术 |从事专业|工作单位 |课题分工 | | |别 |龄 |职务 | | | | |宫 平 |男 |40 |教 授 |药物化学|沈阳药科大学 |课题负责人 | |张 杰 |男 |43 |高级工程 |药物制剂|沈阳管城制药 |原料药、制剂中试 | | | | |师 | |有限责任公司 |放大 | |王 钝 |女 |31 |讲 师 |药物化学|沈阳药科大学 |结构确证 | |张占涛 |男 |26 |博士生 |药物化学|沈阳药科大学 |原料药中试放大 | |赵燕芳 |女 |30 |博士生 |药物化学|沈阳药科大学 |合成工艺研究 | |张 勇 |男 |27 |硕士生 |药物化学|沈阳药科大学 |合成工艺研究 | |罗 阳 |男 |25 |硕士生 |药物制剂|沈阳药科大学 |制剂工艺研究 | |翟 鑫 |女 |26 |博士生 |药物化学|沈阳药科大学 |稳定性研究 | |李 娟 |女 |27 |博士生 |药物分析|沈阳药科大学 |质量标准研究 | 二、项目基本情况 1. 项目的总体目标 本课题组设立的总体目标如下： [1] 按照《药品注册管理办法》及国家有关规定，完成美罗培南的临床前研究工作； [2] 总结所有研究资料，递交国家食品药品监督管理局，申请生产； [3] 获得美罗培南原料药、制剂的新药证书及生产批件。 2. 项目主要攻关点 本课题组自2002年起，致力于新型碳青霉烯类抗生素——美罗培南的研究与开发。在详 细查阅了国内外文献的基础上，对美罗培南现有的合成方法进行剖析。经不断的摸索， 克服了现有文献中高成本、合成工艺难度大的缺点，以低成本、高收率为目的，自行设 计了一条适合工业生产的全新的合成路线。目前合成路线已确定，课题组按照《药品注册 管理办法》对申报国家级新药的要求，对美罗培南进行研究开发，主要攻关点为： [1] 优化美罗培南原料药制备工艺，进行工艺条件考察并开展制备工艺的中试放大研究，完 成原料药制备工艺向大规模生产的过渡。 [2] 进行美罗培南制剂研究工作，包括处方筛选、辅料的选择、辅料与主药的相互作用考察 、处方工艺优化及中试放大，完成制剂实验室制备工艺向大规模生产的过渡。 [3] 美罗培南结构确证工作，对自制品进行元素分析、热重分析、红外光谱、紫外光谱、核 磁共振谱、质谱、粉末X-射线衍射谱等各光谱分析，确证其结构及结晶状态。 [4] 原料药、制剂的质量研究工作，对自制品进行理化性质测定、纯度检查、溶出度、鉴别 、含量测定等，并制定原料药及制剂的质量标准草案。 [5] 原料药、制剂的稳定性研究工作，进行影响因素实验、加速实验、室温留样实验等研究 ，为药品投产后包装材料的选择、生产工艺参数的控制提供试验依据。 [6] 按照《药品注册管理办法》有关规定，总结整理材料，申请生产，获得美罗培南原料药、 片...
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